Wellbutrin sr 2

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El bupropión SR en adultos con TDAH: a corto plazo, se ha prestado ensayo controlado con placebo Resumen mayor atención a las alternativas a los estimulantes en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en niños y adultos. Este corto plazo, ensayo doble ciego fue diseñado para evaluar la forma de liberación prolongada de bupropión en sujetos adultos que cumplen DSM-IV y los Criterios de Diagnóstico de Utah para el TDAH. Las medidas de resultado fueron la Impresión Clínica Global de Mejora (CGI-I) y la Escala de Trastorno por Déficit de Atención Wender-Reimherr Adultos (WRAADDS), que evalúa los síntomas del TDAH adultos. Resultado (definido por el CGI-I, las puntuaciones medias WRAADDS, o una mejora en el 50 WRAADDS) favoreció el bupropión SR sobre el placebo, pero alcanzó significación estadística sólo en una, medida post hoc. Otras medidas mostraron tendencias de mejora con el bupropión. Dado el pequeño tamaño de este estudio, estos hallazgos merecen una mayor exploración. Palabras clave: bupropión SR, TDAH, adultos, estudio controlado Introducción El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) es el trastorno psiquiátrico más frecuente en la infancia, y la investigación reciente ha documentado su persistencia en la edad adulta (Faraone et al 2000). El metilfenidato y dextroanfetamina medicamentos estimulantes son los tratamientos más ampliamente aceptados y probados con éxito para tratar el TDAH en niños y adultos (Wender et al 1985 Wender 1995 Cyr y Brown 1998 Wender 1998 Wilens y Spencer 2000). Sin embargo, una serie de problemas que incluyen cuestiones de abuso, problemas en la administración, la falta de eficacia en algunos pacientes, y controversias con respecto a los estimulantes han limitado el uso de estos medicamentos en adultos con sospecha de TDAH. Estos factores pueden contribuir a un tratamiento deficiente del TDAH en adultos. En consecuencia, se han realizado esfuerzos para encontrar métodos de tratamiento alternativos no estimulantes para el TDAH. Una de las alternativas más comúnmente propuesto ha sido los antidepresivos, en particular aquellos con actividad noradrenérgica. Ha habido varios informes sobre el uso de este tipo de antidepresivos para el tratamiento del TDAH en ambas poblaciones pediátrica y adulta. Estos incluyen imipramina (Huessy y Wright 1970 Rapoport et al 1974), desipramina (Donnelly et al 1986 Biederman et al 1989), nortriptilina (Spencer et al 1993), venlafaxina (Hedges et al 1995), protriptilina (Wilens et al 1996), y la atomoxetina (Spencer et al 1998 Michelson et al 2003). Ha habido una serie de informes sobre tales bupropión (Wender y Reimherr 1990 Conners et al 1996 Wilens et al 2001). Aunque el mecanismo de acción del bupropión es desconocido, parece potenciar la actividad del sistema nervioso central de la recaptación de norepinefrina y dopamina. Es un inhibidor débil de tanto la recaptación de dopamina y la norepinefrina (Richelson 1991), pero puede potenciar la actividad de estos dos neurotransmisores a través de otros, más complejos, los mecanismos (Ascher et al 1995). Entre estos antidepresivos, sólo el bupropion parece tener esta doble dopamina Hechtman 1994). A pesar del uso generalizado de bupropión en el tratamiento del TDAH, sólo hay datos limitados de estudios controlados en cuanto a su eficacia. La documentación de su eficacia en el TDAH no sólo es de interés clínico, pero podría conducir a nuevas vías de investigación con respecto a la etiología del TDAH. En el pasado, hemos informado en un estudio inicial exploratorio, de etiqueta abierta en el uso de bupropión en el TDAH adulto (Wender y Reimherr 1990). En este estudio de 19 adultos previamente tratados con cualquiera de los estimulantes o inhibidores de la monoaminooxidasa, 14 experimentaron moderado a notable beneficio de bupropión. Diez de estos pacientes eligieron permanecer en el bupropión en lugar de su otra medicación. Estos resultados fueron en parte replicado por un estudio controlado por Wilens et al (2001). El primero de estos dos estudios emplearon la forma de liberación inmediata de bupropión que por lo general requiere la administración de tres dosis diarias. La formulación de liberación sostenida (SR) de bupropión (utilizado en el segundo estudio) es bioequivalente a la formulación de liberación inmediata. Después de la administración de varios días, la formulación de liberación sostenida de bupropión produce concentraciones pico en plasma de bupropión que son aproximadamente 85 de los obtenidos con la formulación de liberación inmediata. En teoría, esto debería proporcionar un menor número de efectos secundarios relacionados con el pico-y posiblemente un menor riesgo de convulsiones (PDR 2001). Esta forma alternativa de bupropión puede hacer que el medicamento más aceptable en el tratamiento de ADHD. La formulación de liberación sostenida es más cómodo de usar, y Reimherr et al (1998) encontró una eficacia antidepresiva en una sola dosis diaria. Sobre la base de estos factores, se realizó un estudio controlado de bupropión SR para evaluar su eficacia a corto plazo en adultos con TDAH. Métodos Este estudio consistió en una fase de línea de base de 1 semana con la administración de placebo, simple ciego seguido de un 6 semanas, aleatorio, doble ciego, fase paralela diseño controlado con placebo. El estudio fue revisado y aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Utah Centro de Ciencias de la Salud. En la parte de doble ciego, 60 de los pacientes fueron asignados a bupropión SR y 40 con placebo. (Esta asignación no uniforme se hizo para maximizar el número de respondedores iniciales de bupropión SR inscritos en un largo plazo, estudio de seguimiento.) Los sujetos fueron reclutados de pacientes de la clínica, referencias, y una cantidad limitada de solicitudes públicas. Todos los sujetos recibieron una descripción completa del estudio y dieron su consentimiento informado antes de la inscripción. temas para pacientes ambulatorios con edad mínima de 18 años fueron necesarios para satisfacer no sólo el DSM-IV, pero también los Criterios de Utah más restrictivas para el TDAH en adultos (Wender 1995) y tener una puntuación mínima de 15 en la Escala de Trastorno por Déficit de Atención Wender-Reimherr Adultos ( WRAADDS). Los criterios se desarrollaron Utah para identificar una homogénea para evaluar los síntomas actuales. Los criterios de la infancia son una historia infantil consistente con TDAH en la infancia como se define por A o B: criterios estrechos. El individuo cumplía con los criterios del DSM-IV para el TDAH en la infancia (6 de los 9 signos o síntomas de falta de atención y / o 6 de los 9 signos o síntomas de hiperactividad / impulsividad). criterios amplios. El individuo tenía un historial de déficit de atención e hiperactividad, y al menos uno de los siguientes: problemas de conducta en la escuela arrebatos, impulsividad, el exceso de excitabilidad o temperamento. El paciente también tenía una puntuación en el percentil 95. Los criterios de adultos son al menos deterioro moderado tanto de hiperactividad motora y dificultades de atención, además de por lo menos dos de las siguientes características: labilidad afectiva, la incapacidad para completar las tareas / desorganización, mal genio, overreactivity emocional / intolerancia estrés, e impulsividad. La intensidad de estos síntomas se evaluó mediante la WRAADDS. Cualquier historia de abuso de drogas estimulantes o abuso de otras sustancias reciente excluiría a un paciente a partir de ensayos clínicos con estimulantes. Los Criterios de Utah también excluyen a pacientes con las siguientes características o trastornos del estado de ánimo: trastornos bipolares y depresivos signos y síntomas de los trastornos del espectro esquizofrénico trastorno de personalidad borderline trastorno de personalidad antisocial. Los sujetos debían tener un cónyuge o familiar cercano que estaba dispuesto a asistir a las visitas con los pacientes que informen sobre sus síntomas. La información proporcionada por los miembros de la familia complementado pacientes informan y se constituyó como apropiado en anotar tanto el WRAADDS y la escala global Impresiones-Mejoras Clínica (CGI-I). Esto se hizo en una entrevista conjunta. (Es nuestra experiencia que el uso de un miembro de la familia mejora significativamente la validez y la fiabilidad de la evaluación de los pacientes adultos con TDAH.) Además, los sujetos tenían que tener al menos moderado deterioro en un área de ajuste social, medido por el Weissman Social Escala de Ajuste (WSAS) (Weissman 1975). Además de los factores de exclusión en los Criterios de Utah, trastornos, trastornos convulsivos antecedentes de lesión cerebral significativa, y las tensiones situacionales que eran lo suficientemente graves como para confundir la interpretación de las medidas de resultado fueron factores de exclusión de comer. Las mujeres que estaban embarazadas o amamantando, sujetos bajo la custodia del sistema de justicia criminal, se excluyeron los sujetos con antecedentes de tratamiento con bupropión, y los sujetos en riesgo de suicidio. Por último, se excluyeron los individuos con otros trastornos del Eje I. Para evitar la confusión de los efectos antidepresivos de bupropión con sus propiedades putativas en el TDAH, estábamos particularmente preocupado por la exclusión de pacientes con síntomas depresivos significativos. En consecuencia, los pacientes anotando más de 15 en la escala de depresión de Hamilton (HAM-D), que tiene una puntuación de 8 o más en la suma de los elementos de la HAM-D 1, 2, 3, y 7, o el cumplimiento de los criterios del DSM-IV para mayor actual se excluyeron depresión o distimia. Sin embargo, los pacientes con antecedentes de un episodio de depresión mayor asociada con un estrés significativo en la vida se les permitió en el estudio. El WRAADDS se utilizó para evaluar los síntomas específicos para ADHD. Esta es una de 28 puntos, médico-administrado, entrevista semiestructurada que contiene siete artículos: las dificultades de atención, hiperactividad / inquietud, mal genio, la inestabilidad del estado de ánimo, overreactivity emocional, desorganización e impulsividad. El WRAADDS (Reimherr y otros, 2003) es una modificación de la Escala de Trastorno por Déficit de Atención específica (Wender 1995). En la actualidad está disponible de los autores, y se publicará en un futuro próximo. Se utilizó la escala CGI-I-médico de puntuación para evaluar la mejoría general. Para evaluar el funcionamiento social, el WSAS fue administrado por un evaluador con experiencia en su uso. El WSAS es una escala clínico-administrados frente a la regulación del conjunto social, así como cinco componentes específicos: trabajo, ocio social, la familia extendida, el matrimonio y el funcionamiento parental (Weissman 1975). Bupropion SR se inició a 100 mg / día y se titula por incrementos / día 100 mg en base a la respuesta clínica y según la tolerancia a una dosis máxima de 400 mg / día (200 mg dos veces al día), normalmente se alcanza después de 21 días de medicación del estudio. Se hizo un intento de aumentar la dosis de bupropión en los primeros 3 semanas a la dosis máxima tolerada o hasta que una respuesta significativa fue producida según la evaluación de la CGI-I escala. La dosificación era flexible y podría ser o bien una vez o dos veces al día, dependiendo de la respuesta, los efectos adversos, y la preferencia del paciente. Sin embargo, si la dosis diaria total supera 200 mg, se dividió entre dos dosis diarias. La dosis media diaria fue de 298 mg / día al final del estudio. visitas clínicas se realizaron en los días 0, 7, 14, 21, 35 y 49. Después de la conclusión del estudio, los pacientes se les permite entrar en un estudio abierto de 6 meses. A la conclusión de cualquiera parte del estudio general, los pacientes fueron seguidos hasta que se estabilice y luego tratados como pacientes de clínicas privadas o remitidos a una consulta externa. Los pacientes que tenían una puntuación CGI-I de 1 o 2 (mucho o muy mejorado) o que tenían una reducción en el WRAADDS de 50 o más fueron clasificados como respondedores al tratamiento. Se utilizó prueba exacta de Fisher para comparar la proporción de respondedores en el grupo placebo frente a bupropión SR. Para comparar los grupos de estudio de las variables continuas se realizó un ANOVA de medidas repetidas (usando la visita de selección y la última visita de doble ciego). Para la comparación de los grupos en las variables continuas en intervalos de tiempo específicos, se utilizó la prueba de Mann-Whitney (Wilcoxon). Todas las pruebas estadísticas fueron de dos colas con significancia estadística al nivel de p 0,05. Todos los pacientes con al menos una medida de resultado durante el periodo doble ciego se incluyeron utilizando una última visita de diseño a cargo de avance. Las pruebas estadísticas se realizaron con el paquete estadístico SPSS 11.5. Resultados Cincuenta y nueve pacientes (43 varones, 16 mujeres) firmaron el consentimiento informado para la entrada en el estudio. Todos menos dos pacientes fueron evaluados como teniendo síntomas sustanciales tanto en las zonas de atención y de hiperactividad. Estos dos pacientes tenían síntomas principalmente atencionales. Los pacientes asignados a dos grupos de tratamiento (placebo o bupropion SR) no mostraron diferencias significativas en las medidas demográficas o de pre-tratamiento (Tabla 1). No hubo elevaciones leves de ansiedad y depresión según lo indicado por la media de la HAM-D, de 10.1 5.0. Catorce pacientes (24) anotaron por encima de 15 en la escala HAM-A. Setenta y nueve por ciento de los pacientes experimentaran al menos moderada problemas en su adaptación social en general, un número no es sorprendente dado que uno de los requisitos para la admisión era al menos moderado deterioro en un área de adaptación social. Trabajo y el matrimonio eran las áreas problemáticas más comunes. Pre-tratamiento de las características demográficas y clínicas de todos los adultos inscritos en el estudio De los 59 pacientes que entraron en el estudio, 47 datos de los resultados previstos durante el periodo doble ciego. Los pacientes que abandonan o bien no se ha completado la evaluación a simple ciego o no proporcionan datos de resultados durante el periodo doble ciego después de la aleatorización. No hubo diferencias significativas entre tratamiento previo estos pacientes y que continúan en el estudio. Por otra parte, no hubo evidencia de efectos adversos que llevaron a estudiar la retirada. Los datos fueron recolectados en los signos vitales y los efectos secundarios en cada visita. No hubo efectos adversos significativos y el medicamento fue bien tolerado. Dos criterios se utilizaron para definir la respuesta: una reducción del 50 o más en los WRAADDS total de puntos, y las calificaciones de la prueba exacta s), pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Los valores de resultado al final del tratamiento doble ciego se produjo una disminución en las puntuaciones promedio para los siete artículos de la WRAADDS. Sin embargo, tanto los pacientes tratados con placebo y los de bupropión SR demostraron esta mejora, y la diferencia entre los dos grupos no fue significativa en esta medida. La Figura 1 muestra los WRAADDS totales para el periodo doble ciego de evaluación para los 18 con placebo y 29 pacientes bupropión SR. Este gráfico no llevar adelante los datos de pacientes que abandonaron el estudio. Ambos grupos mostraron puntuaciones más bajas WRAADDS a través de la primera semana del período de doble ciego. A partir de entonces, los pacientes tratados con placebo no mostraron ningún cambio más, mientras que los pacientes bupropión SR mejoraron un 3,5 puntos adicionales. Los sujetos del grupo de tratamiento activo promedio de 20.3 en la selección y evaluación Esto mejoró a 12,9 para un promedio de 36 mejora. Los pacientes tratados con placebo promediaron 19.7 en la selección y evaluación mostraron una mejora del 25 a la 14.7. ANOVA de medidas repetidas (utilizando solamente la pantalla y la última visita) descubrieron un efecto principal para el tiempo (p 0,38). La diferencia entre los grupos de placebo y el bupropión SR en las puntuaciones totales WRAADDS al final del periodo de doble ciego no alcanzó significación estadística. Cambio en las puntuaciones promedio WRAADDS (Escala Trastorno Wender-Reimherr adulto Déficit de Atención). Discusión Aunque el bupropión SR produjo una mayor mejoría que el placebo en la reducción de los síntomas del ADHD en este corto plazo, estudio doble ciego, el análisis estadístico indicó que se trataba de tendencias numéricas no significativas que favorecen el bupropión SR. Hubo, sin embargo una diferencia post hoc significativa al comparar el porcentaje de respondedores definidos por una mejora del 50 WRAADDS sobre la evaluación de cribado (Tabla 2), aunque esto representa una forma no convencional de análisis. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el bupropión y placebo a priori. Esta significación estadística limitado está en contraste con los estudios más positivos de bupropión que se encuentran en la literatura. La mayoría de estudios que emplean una fase de simple ciego con placebo utilizan los resultados al final del periodo simple ciego para medir el cambio en el transcurso del estudio. Esto se hace en parte para dar a los investigadores una oportunidad adicional para remover los pacientes inapropiados. Además, en general se cree que la fase de simple ciego puede aumentar la potencia del estudio. Habíamos examinado inicialmente este conjunto de datos que emplea las puntuaciones al final de la fase de simple ciego para medir el cambio en el transcurso del estudio. Sin embargo, después de producir un gráfico de la WRAADDS para las visitas de estudio, y tomando nota de los cambios durante la semana simple ciego con placebo, decidimos medir la mejora tanto desde el principio y el final del periodo de placebo simple ciego. En contraste con las expectativas, los datos de un solo ciego en realidad redujeron las diferencias encontradas en el estudio. La diferencia entre las condiciones de medicación y placebo fue significativa cuando se compara una mejora del 50 WRAADDS sobre el periodo de selección, pero no fue significativa cuando se utiliza un CGI-I de mejora para definir respondedores. Las diferencias entre tratamientos, según lo determinado por la puntuación media en la WRAADDS y los artículos individuales también WRAADDS no lograron alcanzar significación. Esta significación estadística limitada contrasta con informes anteriores estudios que evalúan el bupropión en el TDAH. Cinco factores pueden explicar por qué estos resultados difieren de los de estudios previos. En primer lugar, los números impares de los sujetos asignados al azar a bupropión SR y el placebo en la parte inicial, doble ciego del estudio redujeron los meses estudio6, y los tres continuaron haciendo bien sin medicación. Finalmente, y quizás lo más importante, no había una diferencia muy importante entre el diseño de este estudio y que de Wilens et al (2001) que podría hacer una comparación directa engañosa. Todos los pacientes con depresión mayor actual, distimia o síntomas de depresión según lo medido por la escala HAM-D fueron excluidos de nuestro estudio. El único diagnóstico depresivo permitido era un solo episodio de depresión mayor que estaba claramente relacionada con el estrés ambiental. Por el contrario, en el estudio Wilens, 20 de los pacientes tenían un diagnóstico actual de depresión mayor y 60 tenían antecedentes anteriores de depresión mayor. En consecuencia, las muestras de los pacientes en estos dos estudios pueden ser muy diferentes. Puede ser que el bupropión SR funciona mejor en un deprimido que una población ADHD no deprimidos. Una cuestión importante en el uso de bupropión en el TDAH se refiere a la duración adecuada de un ensayo para evaluar si un paciente responderá a la medicación. En este estudio, los respondedores mostraron una respuesta dentro de las 4 semanas a una dosis de 300 mg / día. Hubo poca contratación adicional de respondedores bupropión después de la semana 4. Por el contrario, en el informe Wilens hubo pacientes que parecían llegar a ser respondedores entre las semanas 4 y 6. A pesar de que no se identificaron respondedores adicionales entre la semana 4 y la semana 6, que se aun así, recomendaría 6 semanas, ya que la duración adecuada para que a corto plazo los estudios doble ciego con bupropión. Hay una cuestión importante en relación con el nivel de mejoría en los síntomas de TDAH requeridas para producir una mejora clínicamente significativa en el ajuste psiquiátrico. Otros grupos de investigación utilizan comúnmente un 30 mejoría en los síntomas de TDAH (utilizando diferentes medidas de resultado) para definir respondedores. En contraste, la mayoría de los estudios sobre la depresión requieren una 50 mejora en el HAM-D para definir los respondedores y los niveles aún más altos para definir la remisión. En este estudio, al igual que en nuestros estudios anteriores, las puntuaciones CGI-I de 60 mejoras en los síntomas, según lo determinado por el WRAADDS. Los análisis post hoc indicó que nuestra elección de una tasa de 50 mejora fue tan exitoso como el nivel más bajo en la detección de un efecto de la medicación en el periodo doble ciego. Durante un período prolongado podría esperarse mayores niveles de mejoría de los síntomas. En conclusión, el bupropión SR fue bien tolerada en este estudio. La dosificación de dos veces al día de bupropión es una ventaja sobre los programas de dosificación a menudo más frecuentes de metilfenidato tradicional. Este estudio estuvo limitado por el tamaño pequeño de la muestra y su distribución desigual de los pacientes. Estos resultados en conjunto con los estudios anteriores sugieren que el bupropión SR puede tener un papel en el tratamiento de ADHD adulto como una alternativa a los medicamentos estimulantes. Acuses de recibo presentado en parte en la 40ª reunión anual de la Nueva Clínica Unidad de Evaluación de Medicamentos, Boca Raton, FL, EE. UU., 30 May2 junio de 2000, y en la Reunión Anual de la Asociación Americana de Psiquiatría, Chicago, IL, EE. UU., mayo de 2000. Con el apoyo de GlaxoSmithKline Incorporated. Los autores desean agradecer a Paul H MD Wender para su análisis reflexivo de este trabajo. Referencias Ascher JA, JO Cole, Colin JN, et al. Bupropion: una revisión de su mecanismo de actividad antidepresiva. J Clin Psychiatry. 1995 56: 395401. PubMed Biederman J, Baldessarini RJ, Wright V, et al. 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